Evolutionäre Medizin

Funktionale Determinanten des Mikrobioms

Dieses Projekt untersucht, wie funktionelle Eigenschaften des Mikrobioms zur Entstehung chronisch-entzündlicher Erkrankungen beitragen. Obwohl in zahlreichen Studien krankheitsassoziierte Veränderungen der mikrobiellen Zusammensetzung nachgewiesen wurden, sind die Mechanismen, durch die die Mikrobiota den Krankheitsausbruch, den Symptomverlauf und das Ansprechen auf Therapien beeinflussen, noch nicht vollständig geklärt. Das Projekt konzentriert sich daher auf mikrobielle Funktionen, die Dynamik der mikrobiellen Gemeinschaften, metabolische Wechselwirkungen und evolutionäre Anpassungen, die entzündliche Krankheitsprozesse prägen könnten.

Die Arbeit verbindet groß angelegte Multi-Omics-Analysen von Patientenkohorten mit computergestützter Modellierung, mikrobieller Kultivierung, dem Design synthetischer mikrobieller Gemeinschaften und experimenteller Validierung. Ein zentrales Ziel ist die Identifizierung mikrobiombasierter Biomarker, die klinisch relevante Krankheitssubtypen definieren und den Krankheitsverlauf oder das Ansprechen auf eine Behandlung vorhersagen. Parallel dazu untersucht das Projekt, wie sich mikrobielle Gemeinschaften bilden, an entzündete Wirtsumgebungen anpassen und krankheitsrelevante Funktionen auf genomischer, transkriptomischer und metabolischer Ebene erwerben.

Funktionale Kandidaten werden mithilfe von In-vitro-Screening-Systemen, mikrobiellen Evolutionsexperimenten, anaeroben Bioreaktoren und gnotobiotischen Mausmodellen untersucht. Durch die Verknüpfung von Patientendaten mit mechanistischen Experimenten zielt das Projekt darauf ab, mikrobielle und Wirtsziele zu identifizieren, die zu zukünftigen mikrobiombasierten Diagnostika oder therapeutischen Interventionen weiterentwickelt werden können, darunter definierte Bakteriengemeinschaften oder lebende biotherapeutische Produkte.

Die Evolution von Bakterien bei chronischen Entzündungen und ihr Potenzial für eine Therapie zur Wiederherstellung des ursprünglichen Zustands

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) verändern das Darmmilieu grundlegend und erzeugen dadurch starken Selektionsdruck, der die Evolution von Bakterien vorantreibt. In diesem Projekt nutzen wir experimentelle Evolution in einem IBD-Mausmodell, um zu ermitteln, welche bakteriellen Merkmale unter chronischen Entzündungsbedingungen von Vorteil sind. Wir haben eine krankheitsspezifische C>T-Mutation in Escherichia coli entdeckt, die bei entzündeten Mäusen wiederholt auftritt, bei gesunden Kontrolltieren jedoch nicht, was auf eine starke Selektion durch das entzündliche Milieu selbst hindeutet. Derzeit untersuchen wir die dieser Anpassung zugrunde liegenden funktionellen Mechanismen mit verschiedenen Ansätzen: Wir charakterisieren die Gallensäuretoleranz – ein Schlüsselmerkmal des entzündeten Darms –, analysieren genetische Varianten und ihre funktionelle Kapazität und führen RNA-Seq-Analysen durch, um Veränderungen der Genexpression zu verstehen. Unser Ziel ist es, bakterielle Merkmale zu identifizieren, die die Anpassung der Pathobionten vorantreiben, mit dem letztendlichen Ziel, eine Therapie zur Wiederherstellung des ursprünglichen Zustands zu entwickeln – indem wir bei IBD-Patienten gesundheitsassoziierte Bakterienstämme wiederherstellen, indem wir die durch Entzündungen bedingten evolutionären Veränderungen rückgängig machen.

Juvenile idiopathische Arthritis – Mikrobiom und Entzündung

Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) umfasst chronisch-entzündliche Arthritiden unbekannter Ursache bei Kindern unter 16 Jahren. Die JIAMBI-Kohorte wurde in Zusammenarbeit mit der Klinik für Pädiatrische Onkologie und Rheumatologie am UKSH in Kiel aufgebaut. Bei JIA-Patienten und ihren Geschwistern werden Proben an verschiedenen Körperstellen entnommen. Parallel dazu werden detaillierte Umweltmetadaten erhoben und durch medizinische Metadaten der Patienten ergänzt. Mit Hilfe der JIAMBI-Proben verfolgen wir folgende Ziele:

1. mikrobielle Dysbiose, Anzeichen mikrobieller Anpassung sowie potenzielle Translokationsereignisse zu identifizieren, die zu Entzündungsprozessen bei JIA beitragen, und 
2. Biomarker für Erkrankungen im Blut und/oder in der Gelenkflüssigkeit identifizieren

Charakterisierung der Kompromisse des menschlichen FUT2-Gens zur Verbesserung der Darmgesundheit

Die Fucosyltransferase 2 (FUT2) vermittelt die terminale Fucosylierung von Glykanen im Darmepithel und weist im menschlichen Genom deutliche Anzeichen natürlicher Selektion auf. Die terminale Fucose ist ein potenzieller Nährstoff für kommensale Darmbakterien wie Bacteroides, Lactobacillus und Bifidobacterium und beeinflusst dadurch die Zusammensetzung des Mikrobioms.

Personen mit mindestens einem funktionsfähigen FUT2-Allel werden als „Sekretoren“ eingestuft, während Personen, die homozygot für nicht-funktionsfähige (Null-)Allele sind, als „Nicht-Sekretoren“ gelten. Der FUT2-Sekretorstatus wurde mit einer Anfälligkeit für Infektionen (z. B. Norovirus) und chronische Erkrankungen (z. B. IBD) in Verbindung gebracht. 

Im Mittelpunkt unserer Forschung steht der Einfluss des FUT2-Sekretorstatus auf:

1. Zusammensetzung des Darmmikrobioms, mit besonderem Schwerpunkt auf der Gattung Bacteroides
2. Translokation von Darmbakterien in normalerweise sterile Organe bei Mäusen

Koevolution von Wirt und Mikrobiom im Darm von Säugetieren

Das CRC1182-Projekt „Origin and Function of Metaorganisms“ untersucht die evolutionären Mechanismen, die die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Symbionten prägen. In unserem Projekt nutzen wir die Hausmaus als Modell, um zu untersuchen, wie genetische Variationen des Wirts die Darmmikrobiota beeinflussen und wie sich diese Wechselwirkungen auf die Physiologie, das Immunsystem und das Verhalten des Wirts auswirken. Frühere Arbeiten im Rahmen dieses Projekts haben gezeigt, dass eine Hybridisierung zwischen Unterarten der Hausmaus die normalen Beziehungen zwischen Wirt und Mikrobiota stört, was zu einer veränderten Struktur der mikrobiellen Gemeinschaft, einer veränderten Expression von Immungenen und einer veränderten Darmpathologie führt. Anschließende genetische Kartierungsstudien identifizierten zahlreiche Loci im Wirtsgenom, die die mit der Schleimhaut assoziierten Bakterientaxa beeinflussen, darunter Kandidatengene und Signalwege, die an der angeborenen Immunität, entzündlichen Erkrankungen und der Signalübertragung über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren beteiligt sind.

Auf dieser Grundlage konzentriert sich unsere aktuelle Arbeit auf GPCRs als zentrale Vermittler der metabolischen Kommunikation zwischen Darmmikroben und Wirtszellen. Mithilfe funktioneller Zellkultur-Assays, Mikrobiomprofilierung und evolutionär-genetischer Ansätze wollen wir die molekularen Mechanismen identifizieren, die der Wechselwirkung zwischen Wirt und Mikrobiota zugrunde liegen, und Anzeichen für eine Koevolution in Säugetier-Metaorganismen aufdecken.

Charakterisierung und gezielte Modulation der Darm-Haut-Achse bei Pemphigoid-Erkrankungen

Dieses Projekt untersucht, wie Darmmikroben autoimmune Hauterkrankungen mit Blasenbildung beeinflussen, wobei der Schwerpunkt auf der Darm-Haut-Achse bei Pemphigoid-Erkrankungen liegt. Es stützt sich auf Erkenntnisse, wonach Patienten mit bullösem Pemphigoid eine veränderte Darm- und Hautmikrobiota aufweisen und mikrobielle Gemeinschaften in Versuchsmodellen den Schweregrad der Erkrankung beeinflussen können.

Im Rahmen des Projekts wird untersucht, ob krankheitsassoziierte Darmmikrobiota Hautentzündungen begünstigen, es werden mikrobielle Signale oder Bakterien identifiziert, die die Darmbarriere überwinden, und es wird geprüft, ob mikrobielle Enzyme zu Gewebeschäden oder einer veränderten Immunerkennung beitragen. Dabei werden von Patienten stammende Mikrobiota, Mausmodelle, Mikrobiomprofilierung, Immunanalysen und funktionelle Assays kombiniert.

Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, zu klären, ob das Mikrobiom nicht nur mit Pemphigoid-Erkrankungen in Verbindung steht, sondern auch aktiv zur Entstehung oder zum Fortschreiten der Erkrankung beiträgt. Diese Arbeit könnte neue Möglichkeiten für mikrobiombasierte Diagnostik, Prävention oder Therapie aufzeigen.

MiGBAN (Mikrobiom-Darm-Gehirn-Achse bei Anorexia nervosa)

Dieses Projekt untersucht, wie das Darmmikrobiom die Entstehung, den Verlauf und das Ansprechen auf die Behandlung von Anorexia nervosa beeinflussen kann. Anorexia nervosa ist eine schwere psychiatrische und Stoffwechselerkrankung, die besonders häufig im Jugendalter auftritt, und die derzeitigen Behandlungsmethoden sind für viele Patienten nach wie vor unzureichend. Da Hungerzustände die Darmmikrobiota stark beeinträchtigen und das Mikrobiom den Stoffwechsel, die Immunregulation, die Gehirnentwicklung und das Verhalten beeinflussen kann, könnte die Darm-Hirn-Achse neue Einblicke in die Krankheitsmechanismen und therapeutische Möglichkeiten liefern.

Das Projekt kombiniert klinische Studien mit experimentellen Modellen, um zu untersuchen, ob Veränderungen des Mikrobioms lediglich eine Folge von Hunger sind oder aktiv zu krankheitsbezogenen Symptomen beitragen. Bei Patienten werden Mikrobiom-Analysen mit ernährungswissenschaftlichen, immunologischen, neuropsychologischen und neurobildgebenden Daten verknüpft. Parallel dazu werden Tiermodelle eingesetzt, um kausale Effekte der von Patienten stammenden Mikrobiota zu testen und zu untersuchen, wie mikrobielle Veränderungen die Gehirnstruktur, das Verhalten, den Stoffwechsel, Immunreaktionen und die neurochemische Signalübertragung beeinflussen.

Das übergeordnete Ziel besteht darin, die Wechselwirkungen zwischen Mikrobiom, Darm und Gehirn bei Anorexia nervosa besser zu verstehen und neue, auf dem Mikrobiom basierende Strategien zu identifizieren, die die Diagnose, Prognose oder Behandlung unterstützen könnten. Dazu können ernährungsbezogene Maßnahmen, Psychobiotika oder andere Ansätze gehören, die darauf abzielen, gesündere Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiom wiederherzustellen.

Wechselwirkungen zwischen Genen und Mikroorganismen in der Lunge von Säugetieren

Dieses Projekt kombiniert genetische Kartierung und funktionelle Experimente, um zu untersuchen, wie Wirtsfaktoren die Lungenmikrobiota und die Immunantworten beeinflussen. Im Rahmen einer genomweiten Studie wurden wichtige Wirtsloci identifiziert, darunter Il10 und Mk2, die mit Variationen bei bakteriellen Taxa in der Lunge, wie beispielsweise Lactobacillus, assoziiert sind. Anschließende In-vitro-Analysen zeigen, dass Lacticaseibacillus rhamnosus die entzündlichen Signalwege im Epithel über MK2-assoziierte Signalwege moduliert, was mechanistische Einblicke in die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikroorganismen in der Lunge liefert.