Translationale Proteolyse

Prof. Dr. Elmar Wolf

Unsere Forschung konzentriert sich auf onkogene Transkriptionsfaktoren und Strategien zu deren therapeutischer Bekämpfung. In Zusammenarbeit mit Partnern aus der medizinischen Chemie treiben wir die Entwicklung von PROTACs (Proteolysis-Targeting-Chimären) voran, die tumorbildende Proteine zum proteasomalen Abbau leiten. Diese kleinen Moleküle sind nicht nur leistungsstarke Werkzeuge für die zellbiologische Forschung, sondern stellen auch eine neuartige Therapieform mit einzigartigem klinischem Potenzial dar. Wir entwickeln PROTACs im Rahmen von Projekten, die vom Europäischen Forschungsrat (ERC-Starting-, Consolidator- und Proof-of-Concept-Förderungen), der Deutschen Krebshilfe (Konsortialprojekte TACTIC und DEFEAT-PDAC) sowie der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG-Sonderforschungsbereich 387 und Graduiertenkolleg 3085). In jüngster Zeit haben wir unsere Aktivitäten über die Krebsbiologie hinaus ausgeweitet und im Rahmen des Exzellenzclusters PMI mit der Entwicklung von PROTACs begonnen, die auf Auslöser chronischer Entzündungen abzielen.

Prof. Dr. Elmar Wolf
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Beschreibung der Forschungsarbeit

In den alternden westlichen Gesellschaften stellt Krebs eine der drängendsten medizinischen Herausforderungen dar. Ein Kennzeichen von Tumoren ist die Dysregulation von Signalwegen, die das Transkriptionsprofil von Krebszellen tiefgreifend verändern. Transkriptionsfaktoren der MYC-Familie spielen bei dieser onkogenen Reprogrammierung eine zentrale Rolle.

Unsere Vision ist es, die während der Tumorentstehung auftretenden Transkriptionsveränderungen – insbesondere die onkogene Funktion von MYC – so genau zu verstehen, dass sich daraus neue pharmakologische Strategien für die Krebstherapie entwickeln lassen. Zu diesem Zweck nutzt unsere Gruppe genom- und proteomweite Ansätze zur umfassenden Charakterisierung der Tumorbiologie sowie genetische Screenings zur Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte. In Zusammenarbeit mit unseren Partnern entwickeln wir anschließend Wirkstoffe, die die onkogenen Funktionen dieser Zielproteine stören. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung sogenannter PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras), die den selektiven Abbau tumorfördernder Proteine ermöglichen. In den kommenden Jahren wollen wir diese PROTACs bis zur klinischen Erprobung und schließlich zur therapeutischen Anwendung vorantreiben.

Translationale Proteolyse

Wichtigste Projekte

Das Wolf-Forschungsprogramm gliedert sich in zwei sich ergänzende Bereiche. Ein Großteil der Forscher in der Abteilung für Tumorbiochemie am Institut für Biochemie der Universität Kiel untersucht die molekularen Mechanismen, die onkogenen Transkriptionsfaktoren und Entzündungsprozessen zugrunde liegen, mit dem Ziel, deren Rolle bei der Tumorentstehung und dem Krankheitsverlauf zu verstehen.

In der Forschungsgruppe für translationale Proteolyseforschung am Institut für Experimentelle Medizin werden diese mechanistischen Erkenntnisse mithilfe der PROTAC-Technologie (Proteolysis-Targeting-Chimera) in neuartige Therapiekonzepte umgesetzt. Insbesondere verfolgen wir diese translationalen Ansätze im Rahmen von zwei großen, extern finanzierten Forschungsprojekten (Exzellenzcluster PMI; von der Deutschen Krebshilfe gefördertes Forschungsprojekt), mit dem Ziel, gezielte Strategien zum Proteinabbau für die Behandlung von Krebs und chronisch-entzündlichen Erkrankungen zu entwickeln.

PMI-Logo
Deutsche Krebshilfe

Unsere Büros befinden sich im Biochemischen Institut, Rudolph-Höber-Str. 1. 

Gruppenleitung

Team

Publikationen

  • Nucleic Acids Research

    ·

    Phenotypic screens identify SCAF1 as critical activator of RNAPII elongation and global transcription

    Bhandare P, Narain A, Hofstetter J, Rummel T, Wenzel J, Schülein-Völk C, Lamer S, Eilers U, Schlosser A, Eilers M, Erhard F, Wolf E

    DOI:

    https://doi.org/10.1093/nar/gkae1219

  • Gut

    ·

    Targeting MYC effector functions in pancreatic cancer by inhibiting the ATPase RUVBL1/2

    Vogt M, Dudvarski Stankovic N, Cruz Garcia Y, Hofstetter J, Schneider K, Kuybu F, Hauck T, Adhikari B, Hamann A, Rocca Y, Grysczyk L, Martin B, Gebhardt-Wolf A, Wiegering A, Diefenbacher M, Gasteiger G, Knapp S, Saur D, Eilers M, Rosenfeldt M, Erhard F, Vos SM, Wolf E

    DOI:

    https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331519

  • Nature

    ·

    MYC multimers shield stalled replication forks from RNA polymerase

    Solvie D, Baluapuri A, Uhl L, Fleischhauer D, Endres T, Papadopoulos D, Aziba A, Gaballa A, Mikicic I, Isaakova E, Giansanti C, Jansen J, Jungblut M, Klein T, Schülein-Völk C, Maric H, Doose S, Sauer M, Beli P, Rosenwald A, Dobbelstein M, Wolf E*, Eilers M*

    DOI:

    https://doi.org/10.1038/s41586-022-05469-4

  • Nature Chemical Biology

    ·

    PROTAC-mediated degradation reveals a non-catalytic function of AURORA-A kinase

    Adhikari B, Bozilovic J, Diebold M, Schwarz JD, Hofstetter J, Schröder M, Wanior M, Narain A, Vogt M, Dudvarski Stankovic N, Baluapuri A, Schönemann L, Eing L, Bhandare P, Kuster B, Schlosser A, Heinzlmeir S, Sotriffer C, Knapp S, Wolf E

    DOI:

    https://doi.org/10.1038/s41589-020-00652-y

  • Nature

    ·

    Activation and repression by oncogenic MYC shape tumour-specific gene expression profiles

    Walz S, Lorenzin F, Morton J, Wiese KE, von Eyss B, Herold S, Rycak L, Dumay-Odelot H, Karim S, Bartkuhn M, Roels F, Wüstefeld T, Fischer M, Teichmann M, Zender L, Wei CL, Sansom O, Wolf E*, Eilers M*

    DOI:

    https://doi.org/10.1038/nature13473