Immunoproteasom-Forschung

Immunoproteasom-Forschung (Meiners-Labor)

Ein Forschungsschwerpunkt ist das Immunoproteasom, eine spezialisierte Form des Proteasoms, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Immunreaktionen spielt. In Immunzellen wird das Immunoproteasom (i20S) konstitutiv exprimiert, während in Nicht-Immunzellen das Standard-Proteasom (s20S) vorherrscht; i20S kann jedoch durch Entzündungssignale und Infektionen induziert werden (Abbildung 1). Das Immunoproteasom weist eine andere proteolytische Aktivität auf als das s20S und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung von Immun- und Stressreaktionen, wie beispielsweise der Aktivierung von CD8-T-Zellen durch die MHC-Klasse-I-Antigenpräsentation bei Virus- und Tumorerkrankungen (Abbildung 2). Die genaue Funktion des Immunoproteasoms in Immunzellen, bei der Reaktion auf Infektionen sowie bei chronischen Lungenerkrankungen wie COPD, Lungenfibrose und Lungentumoren ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Leibniz-Gemeinschaft „ImmunoPROteasomen bei Gesundheit und Erkrankung der Lunge“ – PRO-LUNG

Wir untersuchen hier die These, dass die induzierbare Natur des Immunoproteasoms eine dynamische Anpassung der Proteasomfunktion bei Immun- und Stressreaktionen ermöglicht. Insbesondere wollen wir untersuchen, ob Standard-, Immun- und die verschiedenen Arten von gemischten Proteasomen unterschiedliche Funktionen haben, z. B. durch ihre Lokalisierung in bestimmten Zelltypen oder an bestimmten subzellulären Orten, durch den Abbau unterschiedlicher Substrate oder durch die Interaktion mit definierten Proteasom-Regulatoren. Die Klärung dieser Fragen ist entscheidend für ein detailliertes Verständnis der Funktion des Immunoproteasoms bei Gesundheit und Krankheit. Sie wird den Weg für die Validierung des Immunoproteasoms als therapeutisches Ziel ebnen, wodurch bei Erkrankungen eine spezifische Hemmung einzelner oder mehrerer Immunoproteasom-Untereinheiten mit neuartigen, ortsspezifischen Immunoproteasom-Inhibitoren ermöglicht wird, die derzeit entwickelt werden.

Leibniz-Zentrum für Infektionsforschung: „Geschlechtsspezifische Regulierung der Immunoproteasom-Funktion bestimmt die Reaktion auf Infektionen“ (zusammen mit Bianca Schneider, FZB)

In diesem Projekt untersuchen wir die (biologische) geschlechtsspezifische Regulation des Immunoproteasoms und ob diese möglicherweise zu den stärkeren Immunreaktionen bei Frauen gegen Infektionen beiträgt. Wir nutzen Influenza- und Tuberkulose-bezogene Infektionsmodelle bei weiblichen und männlichen Mäusen, um die mit dem Immunoproteasom verbundene Immunantwort zu analysieren, sowie In-vitro-Zellmodelle für die Behandlung mit Sexualhormonen. Ziel ist es, die molekularen Grundlagen der geschlechtsspezifischen Regulation des Immunoproteasoms aufzuklären, was uns ermöglichen könnte, geschlechtsspezifische Diagnosewerkzeuge zu entwickeln und das Immunoproteasom geschlechtsspezifisch therapeutisch anzusteuern.

CRC 1713 Immunaktivierung bei der Mutter

Prioritätsprogramm SPP2453 Mitostress

Regulierung der MrgprB2-vermittelten Mastzellaktivierung durch das Tetraspanin CD37

Mastzellen (MCs) sind langlebige Wächterzellen des Immunsystems, die allergische und entzündliche Reaktionen steuern. Während das Tetraspanin CD37 als wichtiger Regulator der Signaltransduktion in B-Zellen bekannt ist, ist seine Funktion bei der Mastzellaktivierung bislang kaum erforscht. Hier untersuchen wir, wie CD37 die Mastzellaktivierung reguliert, indem wir zwei genetische Modelle des CD37-Mangels vergleichen. Mastzellen von konventionell CD37-defizienten Mäusen reagierten überempfindlich auf eine IgE-unabhängige, MrgprB2-vermittelte Stimulation. Im Gegensatz dazu zeigten Mastzellen aus mastzell-spezifischen CD37-Knockout-Mäusen keine veränderte Aktivierbarkeit und reagierten normal auf IgE-abhängige und -unabhängige Reize. Die beobachtete IgE-unabhängige Überempfindlichkeit bei konventionell CD37-defizienten Mäusen könnte auf einen Off-Target-Effekt zurückzuführen sein. Um diese Hypothese zu überprüfen, stellen wir die CD37-Expression in CD37-defizienten Mastzellen mittels lentiviraler Transduktion wieder her. Darüber hinaus haben wir ein benachbartes Gen identifiziert, das ein potenzieller neuer Regulator der Mastzellaktivierung ist.

Modulation der B-Zell-Funktion durch epitopspezifische CD37-Targeting bei Mäusen

CD37 ist ein glykosyliertes Membranprotein, das in B-Zellen stark exprimiert wird. Wie andere Tetraspanine ist CD37 an der Regulation eingehender Signale, an lateralen Wechselwirkungen zwischen Membranproteinen und an der intrazellulären Signalverarbeitung beteiligt. In diesem Projekt charakterisieren wir CD37-spezifische monoklonale Antikörper und untersuchen die Auswirkungen einer epitopspezifischen CD37-Targeting-Strategie in vitro und in vivo. Die CD37-spezifischen monoklonalen Antikörper erkennen zwei verschiedene CD37-Epitope.  Die Bindung der Antikörper an CD37 führt in vitro zur Induktion des B-Zell-Zelltods. Bei Mäusen führt die Verabreichung von CD37-AK ebenfalls zu einer Verringerung verschiedener B-Zell-Populationen. Dennoch beobachteten wir auch eine spezifische Immunantwort auf injizierte Antikörper, was auf die Aktivierung bestimmter B-Zell-Populationen hindeutet. In weiteren Experimenten werden wir die Mechanismen untersuchen, die für die B-Zell-Depletion verantwortlich sind und die zur Behandlung chronischer Lungenerkrankungen genutzt werden könnten. Die verstärkte Induktion einer Immunantwort ist hingegen wichtig für die Entwicklung neuer Impfstofftechnologien.