Funktionelle Wirt-Mikrobiom-Forschung

Der Schwerpunkt unserer Gruppe „Funktionelle Wirt-Mikrobiom-Forschung“ liegt auf der Rolle der Wechselwirkungen zwischen dem Wirt und den mit ihm assoziierten Mikroorganismen – dem Mikrobiom. Mikroorganismen wurden in der Vergangenheit ausschließlich als Krankheitserreger betrachtet, vor denen wir uns schützen müssen, und zu diesem Zweck haben wir ein hochentwickeltes Immunsystem aufgebaut. In den vergangenen Jahren haben wir und andere Forscher gezeigt, dass wir alle in enger Verbindung mit einer enormen Vielfalt an Mikroorganismen leben, die nicht nur zu verschiedenen physiologischen Prozessen beitragen – darunter unsere Immunreaktionen, unser Stoffwechsel und sogar unser Verhalten –, sondern auch vor pathogenen Infektionen schützen. Dysbiose, also Störungen dieser homöostatischen Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiom, steht mit einer Reihe von entzündlichen, metabolischen und anderen Erkrankungen in Zusammenhang. Die beteiligten molekularen Signalwege und die funktionellen Auswirkungen dieser Zusammenhänge müssen jedoch noch weitgehend aufgeklärt werden. Wir nutzen eine Kombination aus gnotobiotischen in-vivo-Modellen mit konditionellem Knockout, funktionellen in-vitro-Organoid-Systemen und neuartigen Hochdurchsatz-„Omics“-Technologien wie Next-Generation-Sequenzierung oder Metabolomik, um die Funktion der Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiom zu charakterisieren und mikrobiombasierte Interventionen für häufige Stoffwechsel- und Entzündungserkrankungen zu entwickeln.

Therapeutische gezielte Beeinflussung der Hexokinase bei Darmentzündungen

Einleitung: Eine Entzündung ist durch Veränderungen der Stoffwechselaktivität gekennzeichnet, insbesondere des Glukosestoffwechsels. Die Hexokinase (HK) katalysiert den ersten Schritt der Glykolyse und begrenzt deren Geschwindigkeit. In Phase I von miTarget stellten wir fest, dass die Expression von HK2 in den Epithelzellen der entzündeten Schleimhaut von Patienten mit Darmentzündungen hochreguliert ist und mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert (1). Wir konnten ferner zeigen, dass bei Mäusen die Ablation von HK2 in Darmepithelzellen (IEC) vor Kolitis schützt, was mit einem unterdrückten Zelltod und einer veränderten Mitochondrienfunktion einhergeht, und dass der mikrobielle Metabolit Butyrat HK2 durch Signalübertragung über die Histon-Deacetylase 8 (HDAC8) hemmt und dadurch vor akuten Entzündungen schützt (2). Daher stellt die gezielte Beeinflussung von HK2 durch Manipulation des Mikrobioms einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz bei Darmentzündungen dar.

Ziele: Wir wollen nun auf diesen Erkenntnissen aufbauen, indem wir den genauen molekularen Mechanismus aufklären, durch den die HK2-Hemmung vor Entzündungen schützt, die transkriptionelle Regulationslandschaft untersuchen, wie das Mikrobiom HK2 über Butyrat und HDAC8 steuert, sowie neu identifizierte spezifische HK2-Inhibitoren sowie Pro- und Präbiotika auf ihr Potenzial hin zu testen, die Anfälligkeit für Kolitis bei Mäusen zu modulieren, da Studien mit Butyrat bei IBD-Patienten aufgrund von Nebenwirkungen, die mit seiner chemischen Beschaffenheit zusammenhängen, abgebrochen werden mussten.

Ausblick: Dieses Projekt verspricht, pharmakologisch nutzbare molekulare Zielstrukturen in der Achse „Mikrobiom-HK2“ zu identifizieren, die anschließend zur Behandlung von Darmentzündungen in die klinische Praxis übertragen werden können.

Finanzierung: Dieses Projekt ist Teil der von der DFG geförderten Forschungsgruppe 5042 „miTarget – Das Mikrobiom als therapeutisches Ziel bei entzündlichen Darmerkrankungen“. Weitere Informationen finden Sie unter https://www.mitarget.org

Die Rolle der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies durch das Epithel bei den Wechselwirkungen mit dem Mikrobiom

Einleitung: Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) dienen aufgrund ihrer hohen antibakteriellen Aktivität als eine Verteidigungslinie gegen pathogene Infektionen. Eine chronische oder übermäßige Aktivierung der ROS-Produktion führt jedoch auch zu Gewebe- und DNA-Schäden und damit zu einer Anfälligkeit für Entzündungen und Krebs. In früheren Arbeiten haben wir das Mikrobiom als starken Regulator der ROS-Reaktionen im Darmepithel identifiziert (Sommer & Bäckhed 2015, Mucosal Immunology; Sommer et al. 2015, Genome Biology). Dies führte uns zu der Hypothese, dass die ROS-Produktion im Darm die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiom und damit die Darmphysiologie entscheidend bestimmt.

Ziele: Unser Ziel ist es, die Funktion der ROS-Produktion im Epithel bei der Selektion des Mikrobioms zu entschlüsseln und zu untersuchen, wie Störungen in diesem Prozess die Anfälligkeit für Darmentzündungen, Krebs und Stoffwechselerkrankungen beeinflussen können.

Vorgehensweise: Wir werden den Phänotyp und die Anfälligkeit für Erkrankungen sowie das Mikrobiom von Mäusen untersuchen, denen das wichtige ROS-produzierende Enzym DUOX2 im Darmepithel fehlt. Darüber hinaus haben wir auch die Wechselwirkungen zwischen DUOX2 und dem Mikrobiom bei menschlichen IBD-Patienten untersucht.

Unsere bisherigen Erkenntnisse: Die von DUOX2 produzierten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) steuern die Zusammensetzung des Darmmikrobioms, und dessen epitheliale Deletion schützt vor experimenteller Kolitis bei Mäusen. Beim Menschen weisen IBD-Patienten mit hoher DUOX2-Expression ein dysbiotisches Mikrobiom auf. Daher stehen dysregulierte Wechselwirkungen zwischen DUOX2 und dem Mikrobiom sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen mit Darmentzündungen in Zusammenhang. Weitere Einzelheiten finden Sie in unserem veröffentlichten Artikel: Link zum Artikel

HKDC1 und seine Rolle bei Darmentzündungen und der Karzinogenese

Einleitung: Hexokinasen katalysieren die erste und geschwindigkeitsbestimmende Reaktion der Glykolyse. HKDC1 ist eine neu beschriebene „fünfte“ Hexokinase-Isoform (Ludvik et al. 2016, Endocrinology) und wird im Epithel des Darmtraktes stark exprimiert (Sommer et al. 2015, Genome Biology). Die HKDC1-Expression ist bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen dysreguliert (Häsler et al. 2012, Genome Research) und wird durch die Darmmikrobiota moduliert (Sommer et al. 2015, Genome Biology). Da die HKDC1-Expression hochspezifisch für Darmepithelzellen ist und mikrobielle Einflüsse sowie metabolische Veränderungen eng mit der Pathogenese von entzündlichen Darmerkrankungen oder Darmkrebs verbunden sind, rückt HKDC1 in unseren Fokus als ein Faktor, der möglicherweise die Anfälligkeit für entzündliche Darmerkrankungen und Krebs auf mikrobiotaabhängige Weise moduliert.

Ziele: Unser Ziel ist es, die Wechselwirkungen zwischen dem Darmmikrobiom und HKDC1 sowie dessen Rolle bei der Anfälligkeit für Erkrankungen zu verstehen. Gleichzeitig wollen wir mikrobielle Faktoren identifizieren, die die HKDC1-Expression regulieren, um sie als Kandidaten für mikrobiomorientierte Therapien zu nutzen.

Vorgehensweise: Wir werden den Phänotyp und die Krankheitsanfälligkeit von Mäusen untersuchen, denen HKDC1 im Darmepithel fehlt. Darüber hinaus werden wir mithilfe von In-vitro-Assays nach mikrobiellen Faktoren suchen, die die HKDC1-Expression regulieren.

Unsere bisherigen Erkenntnisse: Wir haben festgestellt, dass die Deletion der unkonventionellen Hexokinase HKDC1 verschiedene charakteristische Merkmale von Krebszellen verändert, darunter Proliferation, Zelltod und mitochondrialer Stoffwechsel, und dadurch vor der Entstehung von Darmkrebs schützt. Diese Erkenntnisse sind spannend, da sie einen neuen Ansatz zur Behandlung von Darmkrebs aufzeigen. Weitere Einzelheiten finden Sie in unserem veröffentlichten Artikel: Link zum Artikel