Medizinische Systembiologie

Systembiologie entzündlicher Erkrankungen: Diabetes und IBD

Unsere Forschung untersucht, wie Wechselwirkungen zwischen Mikroorganismen und dem Wirt zur Entstehung und zum Fortschreiten von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) und Typ-2-Diabetes beitragen. Wir erforschen die Stoffwechselfunktionen des Darmmikrobioms und des Wirts mit dem Ziel, therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Im Bereich der IBD untersuchen wir den mikrobiellen Stoffwechsel und die Immunreaktionen, um Behandlungsansätze zu entwickeln, die Entzündungen lindern und die Behandlungsergebnisse für die Patienten verbessern können. Im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes konzentrieren wir uns auf die Rolle des Darmmikrobioms bei Stoffwechselstörungen und darauf, wie diese mikrobiellen Wechselwirkungen mit dem Fortschreiten der Diabeteserkrankung zusammenhängen.

Systembiologie des Alterns

Im Mittelpunkt unserer Forschung steht das Verständnis der komplexen Zusammenhänge zwischen dem Darmmikrobiom und dem Alterungsprozess. Wir haben entscheidende Veränderungen in der Genexpression und der Mikrobiomaktivität identifiziert, die zum altersbedingten Gesundheitsverfall beitragen. In laufenden Studien untersuchen wir, wie sich die Wechselwirkungen des Mikrobioms auf die kognitiven Funktionen und die Gesundheitsspanne im Alter auswirken.

In unseren früheren Arbeiten haben wir gezeigt, dass das Altern die Genexpression in einer Weise verändert, die degenerative Erkrankungen begünstigt und das Krebsrisiko senkt, was auf einen genetischen Kompromiss hindeutet. Es wurde festgestellt, dass eine bereicherte Umgebung (EE) und freiwilliges Laufen im Laufrad (VWR) die kognitiven Funktionen bei alten Mäusen deutlich verbessern, wobei EE die Genexpression im Hippocampus verändert und VWR Entzündungen im Dickdarm reduziert.

Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass der Alterungsprozess verschiedene Phasen von Veränderungen der DNA-Methylierung durchläuft, die durch einen Übergang vom frühen zum mittleren Lebensabschnitt und vom mittleren zum späten Lebensabschnitt gekennzeichnet sind, wobei dabei vor allem die epigenetische Steuerung von Genen im Zusammenhang mit dem Nervensystem eine Rolle spielt. Wir haben außerdem festgestellt, dass die Stoffwechselaktivität des alternden Mikrobioms abnimmt, was zu einer Verringerung der positiven Wechselwirkungen und einer Herunterregulierung wichtiger Stoffwechselwege des Wirts führt. Dies unterstreicht die Bedeutung des Mikrobioms für die Aufrechterhaltung der Darmgesundheit und der allgemeinen Gesundheit im Alter.

Im Mittelpunkt unserer laufenden Forschung steht das Verständnis des Einflusses von Mikroorganismen auf den kognitiven Verfall. Dazu untersuchen wir die Wechselwirkungen zwischen den im Gehirn ansässigen Mikrogliazellen und dem Darmmikrobiom im Alterungsprozess und erforschen, wie sich soziale Isolation, eine bereichernde Umgebung und körperliche Betätigung auf die Zusammensetzung des Mikrobioms und die kognitiven Fähigkeiten auswirken. Darüber hinaus analysieren wir eine Alterskohorte von Mäusen, um jene systemischen Auswirkungen des Alterns aufzudecken – darunter Veränderungen der Stoffwechselfunktionen des Dickdarmmikrobioms –, die mit einem Rückgang der kognitiven Funktionen in Zusammenhang stehen.

Seit 2024 führt unsere Gruppe unter der Leitung von Dr. Georgios Marinos und Prof. Dr. Christoph Kaleta ein gemeinsames Forschungsprojekt mit Beiersdorf (Forschungsgruppe Dr. Elke Groenniger, Hamburg, Deutschland) durch. Ziel ist es, innovative Modulatoren (Wirkstoffe und/oder Gene) der Hautalterung zu identifizieren, indem genomweite Stoffwechselmodellierung, Hochdurchsatz-Omics-Daten und Informationen zum Hautmikrobiom integriert werden, gefolgt von einer internen Validierung durch die Forschungs- und Entwicklungsabteilung des Unternehmens. Das Projekt wird über die Wissens- und Technologietransfergesellschaft der Universität, die CAU Innovation GmbH, umgesetzt.

Schließlich untersuchen wir die Unterschiede in den taxonomischen und funktionellen Mikrobiomprofilen entlang des Magen-Darm-Trakts und wie der Alterungsprozess diese mikrobiellen Nischen verwischt. Unser langfristiges Ziel ist es, unsere Erkenntnisse in mikrobiomgestützte Therapien umzusetzen, um die kognitiven Fähigkeiten sowie die Gesundheit und Lebenserwartung zu verbessern.

Steroidhormone und die Darm-Hirn-Achse

Mit zunehmendem Alter der Frau führt das Nachlassen der Eierstockfunktion zu sinkenden Östrogen- und Progesteronspiegeln, was das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stimmungsstörungen, kognitive Veränderungen und Gewebeatrophie wie Osteoporose erhöht und gleichzeitig die Zusammensetzung des Mikrobioms in den Nischen von Mund, Vagina und Darm verändert. Diese hormonell bedingten Veränderungen des Mikrobioms sind von Bedeutung, da das Darmmikrobiom Metaboliten des Wirts, darunter auch Steroidhormone, aktiv recycelt und konjugierte Östrogene über Enzyme wie β-Glucuronidasen reaktivieren kann (Best et al., 2025; Cotton et al., 2023). Neue Erkenntnisse aus menschlichen Kohortenstudien und der mechanistischen Forschung zur Darm-Hirn-Achse bringen die mit den Wechseljahren verbundene Dysbiose mit kognitivem Verfall in Verbindung und zeigen Zusammenhänge mit erhöhter Neuroinflammation, einem veränderten Tryptophan-Stoffwechsel sowie Veränderungen bei mikrobiellen Metaboliten, die die Integrität der Blut-Hirn-Schranke und die Neurotransmission modulieren (Nieto et al., 2025). Ein tieferes Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Wirt, Mikrobiom und Hormonen könnte neue Interventionsmöglichkeiten eröffnen, um die kognitive Gesundheit und Lebensqualität von Frauen in den Wechseljahren zu erhalten. Projektbezogene Veröffentlichungen

Modellierung von Wechselwirkungen zwischen Mikrobiom und Wirt

Unsere Forschung befasst sich mit den Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiom bei verschiedenen Modellorganismen, um zu verstehen, wie diese Wechselwirkungen Gesundheit und Krankheit beeinflussen. Wir nutzen Stoffwechselmodellierung, um diese Wechselwirkungen beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans zu untersuchen, wobei wir uns auf die Nährstoffaufnahme und genetische Veränderungen konzentrieren. Außerdem untersuchen wir die Auswirkungen von Protonenpumpenhemmern (PPI) auf das Darmmikrobiom menschlicher Anwender und bewerten die Folgen dieser mikrobiellen Veränderungen. Darüber hinaus erforschen wir das stabile Mikrobiom des Nesseltiers Hydra, um die ökologischen Faktoren zu untersuchen, die die Dynamik mikrobieller Gemeinschaften beeinflussen.

Auf dem Weg zu einer rationalen Konzeption mikrobiombasierter Interventionen

Unsere Forschung nutzt Stoffwechselmodellierung auf Genomebene, um gezielte ernährungsbezogene Maßnahmen zu entwickeln, die darauf abzielen, das Mikrobiom so zu beeinflussen, dass die Gesundheit des Wirts gefördert wird. Mithilfe fortschrittlicher Modelle haben wir bereits Maßnahmen entwickelt, mit denen sich die Häufigkeit nützlicher Mikrobenarten erfolgreich erhöhen lässt. Aktuelle Projekte zielen darauf ab, diese Erkenntnisse auf andere wirtsassoziierte Arten und für den Menschen relevante mikrobielle Gemeinschaften auszuweiten.

Zwar wurden bereits umfangreiche Forschungsarbeiten zu Bakteriengemeinschaften und ihrer Rolle für die Gesundheit und den Krankheitsverlauf des Wirts durchgeführt, doch gibt es nach wie vor nur begrenzte Erkenntnisse darüber, wie dieses Wissen in praktische Mikrobiom-Interventionen umgesetzt werden kann. Aufbauend auf unserer Arbeit zu den Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikroorganismen mittels metabolischer Modellierung auf Genomebene nutzen wir diese Modelle, um gezielte Ernährungsinterventionen zu entwickeln.

In einer Proof-of-Principle-Studie entwickelten wir eine gezielte Maßnahme, die darauf abzielte, die Häufigkeit der für den Wirt nützlichen Art Pseudomonas lurida MYb11 im Mikrobiom von Caenorhabditis elegans zu erhöhen. Mithilfe metabolischer Modellierung identifizierten wir eine Reihe potenzieller Nahrungsergänzungsmittel, die das Wachstum dieser schützenden Art fördern könnten. Unter diesen Nahrungsergänzungsmitteln erwies sich Serin als das Mittel, das die Häufigkeit von MYb11 sowohl in vitro als auch in vivo spezifisch erhöhte.

Derzeit weiten wir unsere Forschung auf eine breitere Testgemeinschaft von mit Caenorhabditis elegans verwandten Arten aus. Darüber hinaus untersuchen wir, wie sich diese Nahrungsergänzungsmittel auf eine vereinfachte menschliche Darmbakteriengemeinschaft (SIHUMI) auswirken, was uns helfen wird, die weiterreichenden Auswirkungen unserer Maßnahmen auf die menschliche Gesundheit zu verstehen.